结直肠癌是全球范围内发病率位居第二的常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大主要原因。据流行病学统计，全球每年新发结直肠癌病例约120万例，且疾病负担呈持续上升趋势，预计至2040年新发病例将增至320万，死亡病例达160万。随着分子病理学的发展，驱动基因突变在结直肠癌发生发展中的作用日益受到关注。KRAS基因作为其中最常发生突变的癌基因，其突变状态已成为指导临床治疗决策和评估患者预后的重要分子标志物。
KRAS突变在结直肠癌中的发生率约为40%，突变类型呈现显著多样性，包括G12C、G12D、G12V、G13D等多种亚型。不同突变亚型对肿瘤生物学行为和治疗敏感性的影响存在差异。研究表明，KRAS 13号密码子（G13）突变与更高的死亡风险相关，而12号密码子（G12）突变虽也影响预后，但其对死亡风险的影响程度低于G13突变。因此，精准识别具体的KRAS突变类型对于优化个体化治疗策略具有重要意义。
二、病例报告
患者为72岁男性，因便血、排便习惯改变就诊，肠镜检查发现距肛门8 cm处存在占位性病变，病理活检确诊为腺癌。为明确分子分型指导后续治疗，对肿瘤组织样本进行分子检测。
采用扩增阻滞突变系统PCR（ARMS-PCR）进行初步检测，提示KRAS基因存在异常。为进一步明确突变类型及丰度，采用下一代测序（NGS）技术对肿瘤组织进行全景基因检测。结果显示，KRAS基因存在两种不同外显子的突变：3号外显子Q61H错义突变，突变丰度为21.09%；2号外显子G13D错义突变，突变丰度为6.06%。此外，检测发现MET基因拷贝数增加，拷贝数为5.65。其他常见驱动基因如EGFR、BRAF、NRAS、PIK3CA等未检测到致病性突变。
展开剩余56%三、讨论
（一）KRAS双外显子共突变的罕见性与临床意义
KRAS基因突变通常被认为是互斥事件，即同一肿瘤中多发生于单个外显子，不同外显子共突变的情况极为罕见。现有文献中关于KRAS 2号外显子与3号外显子共突变的报道十分有限。本例患者同时携带G13D（2号外显子）和Q61H（3号外显子）两种突变，为结直肠癌分子异质性研究提供了新的临床证据。
从突变丰度来看，Q61H突变丰度（21.09%）显著高于G13D突变丰度（6.06%），提示Q61H可能是肿瘤的主要驱动突变，而G13D可能为亚克隆突变或后期获得的乘客突变。两种突变共存可能对肿瘤生物学行为产生协同或叠加效应，影响肿瘤的增殖、存活及转移潜能。此外，MET基因拷贝数增加作为潜在的旁路激活机制，可能进一步加剧肿瘤的恶性表型。
（二）双突变对抗EGFR治疗耐药性的潜在影响
KRAS突变是公认的抗EGFR单抗治疗耐药预测标志物。携带KRAS突变的转移性结直肠癌患者无法从西妥昔单抗或帕尼单抗治疗中获益。本例患者同时存在两种KRAS突变，理论上应判定为抗EGFR治疗无效。值得注意的是，G13D突变曾被部分研究认为可能对抗EGFR治疗存在一定敏感性，但后续大规模临床研究未证实这一结论，目前临床指南仍将G13D与其他KRAS突变同等视为耐药突变。
Q61H突变位于KRAS蛋白的开关II区域，该区域对GTP水解和蛋白构象转换具有关键调控作用。Q61H突变通过破坏GTP酶活性，使KRAS持续处于GTP结合的活化状态，从而异常激活下游信号通路。当G13D与Q61H共存时，两种突变可能通过不同机制协同激活KRAS信号，进一步增强肿瘤对抗EGFR治疗的固有耐药性。此外，MET基因拷贝数增加可通过激活旁路信号通路（如PI3K/AKT）介导获得性耐药，进一步削弱抗EGFR治疗的潜在疗效。
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